近日，我校中药研究所王顺春课题组在化学一区TOP期刊Carbohydrate Polymers发表揭示中药果胶多糖在降血糖方面构效关系的最新研究成果The impact of the methyl esters of homogalacturonan on cellular uptake dependent hypoglycemic activity in IR-HepG2 cells，论文以薜荔果多糖为模板，构建了HG型果胶多糖的甲酯化梯度平台，阐述了HG型果胶多糖的甲酯化取代度对其降血糖活性的影响及其作用机制。
多糖是中药的重要药效物质，具有广泛的生物活性。多糖结构复杂多样，如聚合度的大小、糖单元组成和连接顺序、支链结构和高级结构等，直接影响到其生物活性的发挥。多糖的构效关系，特别是其吸收机制，是行业内的大难题。
该课题组长期致力于中药多糖的化学与生物效应研究。近期从收载于《上海市中药饮片炮制规范》的薜荔果（桑科植物薜荔Ficus pumila L. 的干燥花序托）中分离鉴定出一种多聚半乳糖醛酸（HG型果胶），具有良好的降血糖作用。该类果胶为多聚半乳糖醛酸的甲酯化产物。其甲酯化程度与生物活性密切相关。
甲基酯化程度（DM）作为果胶多糖的一个重要的结构参数，是指在半乳糖醛酸单元的C-6羧基上部分被甲基化成酯后，主链上甲基酯所占的比例。天然果胶存在不同程度的甲基酯化，但是甲酯化度如何影响其生物活性尚不清楚。作者在本研究中以薜荔果HG型果胶多糖（DM25）为模板，通过多糖的结构修饰策略来搭建DM梯度产物平台，首次制备了一系列具有甲基酯梯度的多聚半乳糖醛酸衍生物（HG-DMn，0< n <100）。基于DM水平拟合对比了改善胰岛素抵抗的效果和果胶的细胞摄取趋势，研究了果胶DM水平从0到100递增过程中引发的自身的物理化学性质的变化及对摄取机制的影响。研究结果显示，随着DM水平从0增加到100，多聚半乳糖醛酸的降血糖活性呈现先增加后降低的特点，以DM54为趋势拐点。经二次曲线拟合，在DM54以下范围内，随着DM的增加，其细胞摄取量与降血糖作用呈正相关。DM可能不是一个决定降血糖作用“有”和“无”的开关，而是一个控制作用幅度的阀门。
多糖的吸收途径及其机制是学术界关注的热点。多糖在体内的吸收途径主要涉及大胞饮、网格蛋白介导和小窝蛋白介导的内吞作用等机制。本文作者发现HG型果胶的甲酯化衍生物的吸收均依赖于大胞饮，而HG-DMn（30<n<100）还依赖于小窝介导的内吞作用。DM可能通过细胞摄取改变细胞内药物浓度来调节活性。进一步研究发现，对于HG型果胶，较高的亲脂性、较小的粒径和更多的内吞机制参与等条件会更有利于细胞摄取，从而提高细胞内药物浓度，增强降血糖活性。本研究不仅为中药多糖的构效关系研究提供了重要科学思路，还可能启发和推动多糖基复合材料的创造和设计。
我校中药研究所2020级博士研究生陈洁为本文第一作者，王顺春研究员和王辉俊副研究员为共同通讯作者。该项目得到了重大新药创制国家科技重大专项、上海市青年科技启明星计划和我校预算内项目的支持。（科技处、中药研究所）