近日，中药学院黄诚课题组与美国UT Health Science Center at Houston童青春课题组合作在Nature Communications发表题为The melanocortin action is biased toward protection from weight loss in mice的研究论文，揭示黑皮质素通路偏向性调节小鼠体重导致肥胖易感的神经机制及减肥药难以发挥作用的原因。
体重内稳态通过控制能量摄入和能量消耗的平衡实现，当能量摄入超过消耗时会导致肥胖。下丘脑是摄食和能量消耗的调节中心，尤其是黑皮质素信号通路是重要且保守的体重内稳态的调节通路。该通路由下丘脑弓状核表达阿黑皮素原（POMC）和刺鼠相关蛋白（AgRP）的神经元，以及下游表达黑皮质素受体4（MC4R）的神经元组成。POMC神经元释放抑制食欲的多肽α-黑皮质素释放激素，AgRP神经元释放促进食欲的多肽AgRP，双向调节下游MC4R神经元活性，从而调控摄食行为和体重变化。因此，研究者普遍认为黑皮质素通路可以双向调节体重。然而，基于激活MC4R神经元的减肥药物，如MC4R激动剂Setmelanotide，能够有效地治疗黑皮质素通路突变引起的肥胖，而对一般性肥胖没有效果。
研究利用转基因小鼠模型，通过条件性表达Na+通道和向内整流的K+通道，实现长期慢性激活或抑制下丘脑弓状核POMC（ArcPOMC）神经元和下丘脑室旁核MC4R神经元的功能。小鼠在正常饲料喂养条件下，POMC神经元和MC4R神经元慢性功能缺失引起严重的肥胖；而慢性激活不影响小鼠体重。通过过表达POMC分泌的多肽α-MSH和β-endorphin，增加POMC神经元的功能，或过表达MC4R，在正常饲料和切换成高脂饲料喂养条件下，均不能有效阻止肥胖。此外，在高脂饲料诱导的肥胖小鼠中，慢性激活ArcPOMC神经元以及过表达α-MSH不能拯救肥胖，表明黑皮质素通路偏向性调节体重可能是肥胖流行的机制之一，同时也是减肥药难以发挥作用的原因。
中药学院博士研究生李鸿丽和UT Health Science Center at Houston许愿忠博士为本文的共同第一作者，中药学院黄诚和UT Health Science Center at Houston童青春教授为本文共同通讯作者，上海中医药大学为论文第一单位。（中药学院）