近日，上海中医药大学刘三宏和海军军医大学张卫东团队在Cell Reports Medicine发表海洋天然小分子Benzosceptrin C通过靶向DHHC3降解PD-L1发挥免疫抗肿瘤方面的最新研究成果Benzosceptrin C induces lysosomal degradation of PD-L1 and promotes antitumor immunity by targeting DHHC3。
Benzosceptrin C是分离于太平洋海绵中的一类具有苯并环丁烷全新骨架的吡咯联氨基咪唑类海洋生物碱。该化合物天然含量极低，极大地限制了该天然产物的活性研究。基于这一困境，前期中国科学院上海有机化学研究所李昂研究员和海军军医大学张卫东课题组完成了该分子的克级合成，为该分子的活性研究奠定了基础。
在该研究中，研究人员系统阐明了Benzosceptrin C通过靶向棕榈酰化转移酶DHHC3介导PD-L1发生溶酶体降解进而发挥抗肿瘤免疫作用的分子机制。研究人员首先通过构建下调PD-L1表达的细胞模型，筛选了300个天然小分子化合物，最终发现Benzosceptrin C能够显著下调肿瘤细胞PD-L1的表达。进一步通过药物亲和力靶点稳定性（DARTS）和热稳定实验（CETSA），并结合计算机分子对接技术以及相关结合实验和功能实验，确定天然产物Benzosceptrin C通过与DHHC3蛋白结合，抑制其对PD-L1蛋白的棕榈酰化，使细胞质内的PD-L1不能通过内循环系统重新转移到肿瘤细胞表面，从而进入溶酶体，导致PD-L1发生降解，进而阻断了PD-1和PD-L1的结合并重新激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用，促使肿瘤细胞凋亡。同时，在小鼠体内Benzosceptrin C也可以显著抑制肿瘤细胞的生长且与PD-L1抗体的治疗效果相当。此外，与抗体治疗相比，Benzosceptrin C对小鼠无明显的毒副作用。该研究首次证明了Benzosceptrin C可以通过降低PD-L1发挥抗肿瘤免疫作用，为抗体的替代治疗提供了新的解决方案和研究思路。
Benzosceptrin C靶向DHHC3降解PD-L1抗结直肠癌作用机制
上海中医药大学王群副研究员，海军军医大学王金鑫讲师，上海中医药大学博士研究生于典平和张清为论文共同第一作者，张卫东教授和刘三宏研究员为共同通讯作者，中国科学院上海有机化学研究所李昂研究员为该课题的开展提供了大力支持。该研究得到国家自然科学基金、国家中医药管理局创新团队项目和上海市中药化学生物学前沿研究基地项目的资助支持。（科技处、交叉科学研究院）