近日，我校刘三宏和海军军医大学张卫东团队在MedComm上发表研究论文5,7,4′-Trimethoxyflavone triggers cancer cell PD-L1 ubiquitin–proteasome degradation and facilitates antitumor immunity by targeting HRD1。该研究致力于探讨芹菜素三甲醚如何通过靶向E3泛素连接酶HRD1来促进肿瘤细胞中PD-L1的降解。这一发现为中药黄酮类天然活性成分的药物开发，以及结直肠癌的治疗提供全新视角方法。
PD-1/PD-L1抗体治疗虽在肿瘤治疗中取得突破，但患者响应率有限且伴随副作用。中药来源的小分子药物，通过靶向降解PD-L1蛋白，有效恢复T细胞活性，激活抗肿瘤免疫反应。这些小分子具有口服便利性、肿瘤微环境渗透性，以及快速的开发与优化优势，为癌症免疫治疗提供新策略。尽管如此，高效PD-L1降解分子的发现仍是当前研究的关键挑战，需要深入探索其作用机制并进行系统的药物设计优化，以实现更精准的肿瘤免疫治疗。
研究人员通过建立PD-L1表达下调的细胞模型，筛选了中药来源的小分子化合物库，首次鉴定出芹菜素三甲醚能显著降低肿瘤细胞中PD-L1的表达水平。利用多组学分析技术，结合计算机辅助分子对接方法和系列功能验证实验，揭示了芹菜素三甲醚通过与E3泛素连接酶HRD1特异性结合，促进PD-L1蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解，有效阻断PD-1与其配体PD-L1的相互作用，恢复细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）对肿瘤的免疫监视与杀伤功能，诱导肿瘤细胞程序性死亡。此外，体内实验显示，芹菜素三甲醚在小鼠模型中的抗肿瘤效果与现有的PD-L1及CTLA-4抗体疗法相当，突显了其作为免疫治疗候选药物的潜力。该研究不仅为结直肠癌等恶性肿瘤的免疫治疗提供了新的策略和分子靶点，也为中药活性成分的现代化研究和临床转化应用开辟了新途径。
上海中医药大学交叉科学研究院硕士生夏俭华和许梦婷为论文共同第一作者，张卫东教授、刘三宏研究员和王群副研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家中医药管理局创新团队项目和上海市中药化学生物学前沿研究基地项目的资助支持。（科技处）