结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是临床常见恶性肿瘤，即使长期随访，仍有约19.4-20.1%的结直肠癌术后患者会出现远端器官转移，其中肝脏是最常见的转移器官。结直肠癌肝转移（CRLM）已成为结直肠癌患者长期生存的重要难题。深入研究结直肠癌肝转移的病理和分子机制是寻找有效或最佳治疗策略的必要保障。
近日，由曙光医院肿瘤学科季青研究员牵头，宁波市第二医院李红山教授、上海中医药大学交叉研究院葛广波教授、上海中医药大学附属宝山医院杨柳副教授，以及苏州市中医院宋卿副教授合作完成的最新研究成果Targeting circ-0034880-enriched tumor extracellular vesicles to impede SPP1highCD206+ pro-tumor macrophages mediated pre-metastatic niche formation in colorectal cancer liver metastasis发表在著名国际学术期刊Molecular Cancer。
曙光医院肿瘤学科季青研究员所在团队长期致力于肿瘤微环境重塑影响肿瘤转移的生物学机制以及中医药干预策略的研究工作，先后在Nat Commun、Int J Biol Macromol、Int J Biol Sci、J Exp Clin Cancer Res等有影响力的学术期刊发表重要成果，尤其在细胞外囊泡重塑肿瘤微环境的分子机制及中西医结合防治肿瘤进展方面积累了一定的经验和心得。
在肿瘤进展过程中，肿瘤来源的细胞外囊泡（TEVs）负责原发肿瘤细胞与远端器官中免疫细胞或基质细胞之间的信息传递，其往往作为先头兵，为肿瘤细胞定植和转移后的继发性生长创造有利的肿瘤微环境（TME）。团队在早期发表的Nat Commun杂志中已经表明，富含各类蛋白质、脂类、RNA、DNA等内容物的TEVs对结直肠癌转移前生态位的形成和肿瘤进展有着十分重要的影响。在本次研究中，团队首次发现富含circ-0034880的TEVs可通过激活SPP1highCD206+促肿瘤型巨噬细胞促使CRLM的形成，而来自中医药宝库的天然产物人参皂苷Rb1则可以通过阻断SPP1highCD206+促肿瘤型巨噬细胞的激活来抑制CRLM形成，这为中医药天然药物的临床转化提供了可靠的科学依据。
研究采用数据库挖掘和临床血液样本验证，在诸多关键circRNAs中确定了富含circ-0034880的TEVs与CRLM的发生显著相关。随后，通过建立结直肠癌肝转移小鼠模型，明确了富含circ-0034880的TEVs促进CRLM的关键作用。为了探究富含circ-0034880的TEVs与TME之间的潜在联系，该团队通过多重免疫荧光技术考察了富含circ-0034880的TEVs对小鼠肝脏免疫格局的影响，以挖掘肝脏中何种免疫细胞是circ-0034880的最直接作用对象。毫无意外，富含circ0034880的TEVs对多种免疫细胞都有不同程度的重塑作用，其中巨噬细胞受到的影响最大。进一步的体内外实验证实，富含circ-0034880的TEVs通过激活CD206+促肿瘤型巨噬细胞来重塑肝组织TME格局和CRLM的形成。
在接下来的分子机制研究中，团队通过转录组分析和体外实验，证实SPP1是富含circ-0034880的TEVs激活CD206+促肿瘤型巨噬细胞的关键。SPP1由肿瘤细胞、巨噬细胞等微环境细胞分泌，其过度高表达对肿瘤的进展具有促进作用。临床标本和动物标本检测证实，circ-0034880的高表达与SPP1高丰度和CD206+促肿瘤型巨噬细胞激活显著正相关。具体机制，circ-0034880作为miR-200a-3p和miR-141-3p的海绵，通过减少SPP1 mRNA的降解来维持巨噬细胞中SPP1蛋白的高表达。
基于上述CRLM机制的重要发现，在中医药领域寻求新的方法来改进现有的CRLM治疗策略非常必要。研究团队通过大量的药物筛选，以及各种药物-靶标的相互作用实验，挖掘出中药人参的活性成分人参皂苷Rb1可以通过阻断SPP1highCD206+促肿瘤型巨噬细胞的激活来抑制CRLM。具体药理机制而言，人参皂苷Rb1通过直接结合QKI蛋白以减少富含circ-0034880细胞外囊泡的生成，继而引发一系列的连锁反应，最终抑制肝脏组织中转移前生态位和CRLM的形成。该研究揭示了人参皂苷Rb1通过调控肿瘤微环境间接发挥延缓肿瘤进展的药理作用，为该中药成分的临床转化奠定了坚实的基础。
本论文的第一作者是曙光医院2019级博士研究生周晶，共同第一作者为曙光医院2019级硕士研究生李昊泽、苏州市中医院的宋卿副教授（曙光医院2016级博士研究生）。本研究成果获得了上海中医药大学、曙光医院及肿瘤学科相关人员的大力支持和帮助，同时得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金等项目的支持。（科技处、曙光医院）