肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）作为最常见的恶性肿瘤之一，其高发病率和死亡率一直是全球公共卫生领域的重大挑战。靶向治疗在延长HCC患者生存期方面取得了一定成效，但其整体抗肿瘤反应仍显不足。以巨噬细胞为靶点开发的免疫治疗方式是近年来肝癌治疗的研究热点，但是巨噬细胞异质性是目前存在的挑战。近年来，多种肿瘤中发现脂质巨噬细胞的存在，然而其功能以及脂质信号对巨噬细胞功能的影响还尚未阐明。
针对以上科学问题，上海中医药大学附属龙华医院杨旭光团队与复旦大学上海医学院、复旦大学附属中山医院的研究团队展开合作，在消化领域权威杂志Journal of Hepatology发表了题为FABP5+ lipid-loaded macrophages process tumor-derived unsaturated fatty acid signal to suppress T-cell antitumor immunity的最新研究成果。深入探讨了TME中特定巨噬细胞亚群FABP5+脂质负载巨噬细胞的免疫抑制功能，揭示了脂肪酸信号对巨噬细胞功能调控的机制。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages，TAMs）是HCC肿瘤中普遍存在的先天免疫细胞，可以抑制T细胞募集和反应。通过单细胞测序，研究团队揭示了HCC肿瘤组织中巨噬细胞亚群的显著异质性，并鉴定出一种独特的FABP5+脂质负载巨噬细胞亚群。这类巨噬细胞具备显著的免疫抑制功能，能够通过处理肿瘤来源的不饱和脂肪酸信号，表达多种免疫抑制分子如GAL1、GAL3、GAL9、PD-L1及PD-L2，抑制T细胞的活化，从而削弱免疫治疗的疗效，这一过程依赖于FABP5与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的相互作用。
为了验证这一发现，研究团队利用小鼠HCC模型进行了深入的体内和体外研究。结果显示，FABP5+脂质负载巨噬细胞与T细胞之间的相互作用是导致T细胞功能受损的关键环节。通过靶向FABP5或干扰其功能削弱了FABP5+巨噬细胞的免疫抑制表型，显著增强了抗肿瘤T细胞的免疫反应，并延缓了HCC的进展。这一发现不仅揭示了HCC肿瘤微环境中免疫抑制的新机制，也为开发针对FABP5+巨噬细胞的靶向免疫疗法提供了理论基础。
综上所述，本研究揭示了FABP5+脂质负载巨噬细胞在肝细胞癌进展中的关键作用，阐明了肿瘤来源的不饱和脂肪酸通过FABP5激活过PPARγ，赋予TAMs免疫抑制特性的分子机制，为开发新的靶向该途径的肝癌免疫治疗策略提供了重要依据。
本研究得到了国家自然科学基金面上项目、科技部重大专项、上海市东方英才计划、上海市启明星计划、上海市自然基金等多个国家级和省级基金项目的资助支持。（科技处、龙华医院）