近日，我校中西医结合学院袁富文研究员团队联合交叉科学研究院张宇、安徽医科大学第一附属医院徐凌凡在Advanced Science发表题为“Ezetimibe Engineered L14-8 Suppresses Advanced Prostate Cancer by Activating PLK1/TP53-SAT1-Induced Ferroptosis”的研究成果。该研究基于降脂药依折麦布（Ezetimibe）开发出一种可高效抑制耐药性前列腺癌的新型小分子化合物L14-8。该药物通过激活铁死亡（ferroptosis）通路杀死癌细胞，且在动物实验中未显示明显毒性，为晚期前列腺癌患者提供了独立于雄激素受体（AR）信号通路的新治疗策略。
前列腺癌是全球男性高发恶性肿瘤，临床常用雄激素受体信号抑制剂（ARSI，如恩杂鲁胺）治疗。但患者最终会产生耐药性，甚至进展为更具侵袭性的神经内分泌前列腺癌（NEPC）。此类晚期患者缺乏有效疗法，开发不依赖AR通路的新药物迫在眉睫。
研究团队通过光化学合成技术快速构建包含461种化合物的分子库，并从中筛选出降脂药依折麦布的衍生物L14。经结构优化后获得活性更强的L14-8。L14-8在耐药性前列腺癌细胞模型中IC₅₀<10 μM，25 μM剂量下癌细胞死亡率超80%，但对正常前列腺细胞无显著毒性，在患者来源的类器官模型中，L14-8的抑瘤效果显著优于现有药物恩杂鲁胺。L14-8结合并降解关键蛋白PLK1，激活TP53磷酸化，进而促进铁死亡诱导因子SAT1的转录，通过SAT1触发脂质过氧化，最终诱导癌细胞铁死亡。L14-8与低剂量ARSI药物联用可显著增强抑瘤效果，有望解决临床耐药问题。小鼠模型中，L14-8治疗显著抑制肿瘤生长，且心、肝、肾等主要器官未出现明显损伤。该研究不仅提供了新型候选药物L14-8，更揭示了PLK1-TP53-SAT1轴作为前列腺癌治疗新靶点的潜力。尤其对AR信号失活的NEPC患者，L14-8有望成为潜在的有效靶向治疗方案。
我校交叉科学研究院张宇青年研究员、中西医结合学院研究生宋晓雯和同济大学附属东方医院张娜博士为论文共同第一作者。我校中西医结合学院袁富文研究员和安徽医科大学第一附属医院徐凌凡教授为论文共同通讯作者。上海中医药大学为论文第一单位。该工作得到了海军军医大学张卫东教授的悉心指导和支持，并得到了上海中医药大学科研启动基金、国家自然科学基金、上海市科技行动创新计划面上项目等支持。（科技处、中西医结合学院）