中药和天然来源抗肿瘤多肽不仅是解析肿瘤病理生理机制的关键分子探针，也是新药创制的重要先导分子。近期，我校交叉科学研究院及曙光医院未来健康实验室陈红专教授团队栾鑫研究员、吴也副研究员联合海军军医大学张卫东教授，聚焦中药及天然来源多肽分子发现和创新应用，系统揭示其在抑制肿瘤免疫逃逸与转移过程中的关键靶点及作用机制，并积极探索创新干预策略，近期发表系列研究成果。
一、基于多肽的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）介导膜蛋白与胞外蛋白高效降解新策略
CD47是肿瘤免疫治疗的热门靶点，阻断CD47-SIRPα介导的免疫检查点信号通路可增强巨噬细胞的抗肿瘤功能，但CD47同时在红细胞表面高度表达，导致CD47抗体在临床试验中存在溶血性贫血等副作用。开发可选择性靶向肿瘤细胞表面CD47，并避免对红细胞产生影响的创新策略具有重要意义。溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）是一种新型的蛋白降解技术，其可介导胞外或膜蛋白内吞进入溶酶体实现高效降解。团队前期发现由于红细胞缺乏溶酶体，LYTAC技术有望实现对肿瘤细胞表面CD47的特异性降解。现有LYTAC合成过程复杂、反应效率低、结构不均一且分子量大。
团队设计合成全新多肽LYTAC骨架，反应步骤从现有15步优化为8步，显著提升合成效率，且产物结构均一。进一步设计合成全新CD47靶向LYTAC分子，可高效降解多种肿瘤细胞表面CD47，显著增强M1型巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬功能，体内外均未引发红细胞溶血反应。筛选发现中药猪苓多糖可高效诱导肿瘤相关巨噬细胞由M2型向M1型极化，与CD47-LYTAC合用，可进一步增强巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫作用，为中药及天然来源多肽和多糖等大分子的创新应用和协同策略提供前期基础。
该研究工作近日以“Delivery of Peptide-LYTAC via Polyporus Polysaccharide Microneedles for Targeted CD47 Degradation and Enhanced Tumor Immunotherapy”为题在线发表于化学领域国际权威期刊Journal of the American Chemical Society。我校研究生林佳谊、张笑堃和程傲宇为论文第一作者，栾鑫研究员、张卫东教授、陈红专教授和吴也副研究员为论文通讯作者。
同时，团队聚焦肿瘤微环境中异常高表达的胞外蛋白，结合临床样本和多组学分析发现，结缔组织生长因子（CTGF）的表达与三阴性乳腺癌（TNBC）的恶性进展密切相关。CTGF包含四个功能结构域，并介导多种促癌作用，且其第二与第三结构域之间的柔性铰链区易被酶解，游离结构域仍具有显著的促癌活性。基于前述多肽LYTAC骨架，团队开发了靶向CTGF的多肽LYTAC分子。CTGF-LYTAC分子在TNBC模型中可实现对CTGF的整体降解，并同时抑制CTGF介导的肿瘤细胞、成纤维细胞及血管内皮细胞活性和功能，显著改善肿瘤炎性微环境，高效抑制TNBC原位及骨、肺转移的发生。
该研究工作近期于国际知名期刊Advanced Science发表题为“A Self-Assembling LYTAC Mediates CTGF Degradation and Remodels Inflammatory Tumor Microenvironment for Triple-Negative Breast Cancer Therapy”的研究论文。我校研究生林佳谊和吴也副研究员为论文第一作者，栾鑫研究员、张卫东教授和陈红专教授为论文通讯作者。另外，围绕基于多肽的蛋白降解剂开发方向，团队建立了系统的研究平台，并发表多篇成果（Bioact Mater 2025，Small 2023，Theranostics 2020）。
二、中药来源蜂毒溶瘤肽免疫新机制和全新结构天然溶瘤肽的发现
团队长期聚焦中药来源天然溶瘤肽的发现和创新应用。前期发现蜂毒肽是一种潜在的新型溶瘤免疫治疗药物，其可高效裂解肿瘤细胞并诱导其免疫原性死亡（ICD），进而激活机体抗肿瘤免疫响应（J Med Chem 2021；Nat Prod Rep 2021；Acta Pharm Sin B 2024）。ICD诱导剂可分为I型和Ⅱ型两类，Ⅱ型ICD可引发更强烈的抗肿瘤免疫效应。然而，蜂毒肽介导ICD的具体作用机制仍有待阐明。团队首次揭示，蜂毒肽裂解肿瘤细胞膜后可进一步靶向内质网，通过诱导GRP78蛋白表达引发内质网应激，进而介导Ⅱ型ICD的发生。其与光动力疗法联用，发现可增强免疫激活效应，高效抑制免疫“冷肿瘤”TNBC原位及远端转移灶的生长。
该研究工作近期于国际药学知名期刊Journal of Controlled Release发表题为“Hypoxia-responsive oncolytic conjugate triggers type-II immunogenic cell death for enhanced photodynamic immunotherapy”的研究论文。我校研究生任茅茅和孙鑫为论文第一作者，栾鑫研究员、陈红专教授和吴也副研究员为论文通讯作者。
值得注意的是，目前处于临床前和临床研究阶段的溶瘤肽候选药物分子均为α-螺旋结构，但该类多肽普遍存在结构稳定性差和体内易降解等局限。为突破上述瓶颈，团队结合分子动力学模拟与化学生物学技术，从传统中药鲎中成功发现首个β-折叠结构溶瘤肽—鲎素（TPI），其相较于α-螺旋溶瘤肽展现出更强的蛋白酶稳定性。为实现增强的溶瘤免疫治疗效果，团队创新性将TPI结构中的二硫键替换为二硒键，获得全新硒代鲎素（TPI-Se）。研究表明，硒的引入在增强TPI稳定性的基础上可高效诱导DC细胞活化，增强细胞毒性T细胞功能，显著改善肿瘤免疫抑制微环境。实现“溶瘤免疫激活与免疫微环境改善”的协同疗效。
该工作近期以“Diselenide bond-stapled β-hairpin peptide-loaded hydrogel system for boosting oncolytic immunotherapy”为题，在国际化学知名期刊Chemical Engineering Journal发表研究成果。我校研究生卢盛鑫和张笑堃为论文第一作者，栾鑫研究员、张卫东教授和吴也副研究员为论文通讯作者。
上述系列研究成果受到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、国家中医药管理局、中药功效成分发掘与利用全国重点实验室、上海市中药化学生物学前沿研究基地及上海市科委等多个项目的资助。（科技处、交叉科学研究院）