近日，我校交叉科学研究院刘三宏团队联合海军军医大学张卫东、刘霞团队及龙华医院徐汉辰团队，在国际权威学术期刊《Journal of Clinical Investigation》发表重要研究成果。论文以“Proanthocyanidins enhance antitumor immunity by promoting ubiquitin-proteasomal PD-L1 degradation via stabilization of LKB1 and SYVN1”为题，首次系统阐明了葡萄籽等植物中富含的低聚黄酮类化合物原花青素作为新型免疫检查点调节剂的分子机制与治疗潜力，为肿瘤免疫治疗开辟了全新路径。
随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在临床的广泛应用，肿瘤治疗已迈入免疫治疗新时代。然而，临床中部分患者存在治疗耐药、受益人群有限等问题，如何从源头诱导肿瘤细胞内PD-L1蛋白降解，而非仅阻断其功能，成为当前免疫治疗领域亟待突破的前沿方向。针对这一关键科学问题，研究团队从包含209个中药小分子的化合物库中展开筛选，意外发现原花青素是一种强效PD-L1降解诱导剂。进一步研究揭示，原花青素通过“双重机制”对PD-L1实施“内外夹击”：一方面，它靶向稳定LKB1蛋白，激活肿瘤细胞内AMPK信号通路，诱导PD-L1在Ser195位点发生磷酸化，进而阻碍PD-L1糖基化并使其滞留于内质网；另一方面，原花青素可直接结合E3泛素连接酶SYVN1，增强其蛋白稳定性，促进PD-L1与SYVN1的结合效率，加速内质网滞留PD-L1的K48泛素化修饰及蛋白酶体降解。
这一机制的成功解析，带来了显著的抗肿瘤效果。在肺癌和结直肠癌动物模型中，原花青素治疗有效清除了PD-L1蛋白，解除了对免疫细胞的抑制作用，实现了肿瘤免疫微环境的重塑：杀伤性CD8+ T细胞被显著激活并大量浸润肿瘤组织，成为抗肿瘤免疫反应的核心力量；而具有免疫抑制作用的髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）则受到明显压制。这种“激活效应细胞、抑制抑制性细胞”的双向调节，彻底扭转了免疫抑制的肿瘤微环境，让机体免疫系统得以高效攻击肿瘤细胞。值得关注的是，原花青素与现有CTLA-4抗体联合使用时展现出协同增效作用，进一步提升了抗肿瘤疗效。在模拟人结直肠癌的AOM/DSS小鼠模型中，原花青素同样表现出强大的抗癌活性，充分证明了其良好的临床转化潜力。该研究为克服当前肿瘤免疫治疗耐药难题、扩大治疗受益人群提供了全新的解决方案，有望推动原花青素成为新一代肿瘤免疫治疗的重要候选药物。
我校交叉科学研究院博士研究生许梦婷为论文第一作者，交叉科学研究院刘三宏研究员、王群副研究员、海军军医大学张卫东教授、刘霞教授、龙华医院徐汉辰研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家中医药管理局创新团队项目及上海市中药化学生物学前沿研究基地项目的资助支持。（科技处、交叉科学研究院）