近日，中西医结合学院袁富文团队研究成果“AR-targeted therapies sensitize prostate cancer to cuproptosis by transcriptionally activating FDX1”在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）在线发表。研究发现雄激素受体（androgen receptor, AR）抑制可通过诱导转录重编程，激活铜依赖性细胞死亡（cuproptosis），为前列腺癌治疗提供了新的作用机制和潜在干预策略。
前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，其发生与发展高度依赖AR信号通路。临床上广泛采用雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）及AR拮抗剂进行干预，但多数患者最终仍会进入耐药阶段。既往研究多从基因突变或旁路信号通路激活等方面解释耐药机制，但对治疗过程中肿瘤细胞状态动态变化的系统性认识仍有待深入。
从中医辨证论治的视角出发，疾病并非静态存在，而是不断演变的过程，强调在动态观察中把握本质。基于这一思路，研究团队提出：是否可以在分子层面理解肿瘤在治疗压力下的“状态转变”，并据此寻找新的干预机会？基于这一理念，研究团队从肿瘤在治疗压力下的状态转变入手，系统解析AR抑制后的分子响应机制。研究整合RNA测序、单细胞转录组测序、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）及CRISPR基因编辑等技术，对AR抑制后的转录变化进行系统分析。
研究发现，在铜死亡相关基因中，FDX1显著上调，并在临床患者样本中得到验证。进一步机制研究表明，在转录调控因子GATA2参与下，AR可结合FDX1基因调控区域并促进其表达，提示AR在拮抗剂作用下发生转录调控功能的重定向。功能研究显示，FDX1上调可促进Cu²⁺向Cu⁺转化，导致Fe-S簇蛋白稳定性下降及线粒体代谢受损，从而使肿瘤细胞进入对铜死亡敏感的状态。在此基础上，研究团队引入铜离子载体进行干预，在细胞模型、患者来源类器官及动物模型中均观察到显著的协同抗肿瘤效应，且未见明显系统毒性。
该研究表明，AR抑制不仅影响肿瘤细胞增殖，还可重塑其代谢状态及死亡通路可及性。通过对这一动态过程的解析，有望为克服前列腺癌耐药提供新的干预策略。这一研究思路在分子层面体现了中医“辨证论治”的动态调控理念，为复杂疾病精准治疗提供新的理论参考。
我校中西医结合学院为该论文第一完成单位。袁富文研究员为论文通讯作者，研究生李雪惠为第一作者。该研究得到国家自然科学基金青年项目及面上项目的支持。（科技处、中西医结合学院）