近日，我校附属市中医医院科技创新中心巴乾研究员团队，联合浙江大学医学院张强教授、王福俤教授、闵军霞教授团队和浙江理工大学付彩云教授团队，在国际顶级期刊《Nature》发表题为《Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis》的原创性研究论文，发现线粒体分裂因子MFF感知并调控铁死亡的细胞器协同机制，并鉴定出天然来源小分子通过靶向干预MFF磷酸化调控细胞铁死亡。这是继2026年4月在《Cell》发表研究论文之后，该合作团队在铁死亡调控领域取得的又一重要突破。
铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，已成为癌症、神经退行性疾病等多种重大疾病药物开发的研究热点。在此过程中，线粒体常出现碎片化和功能受损，过氧化物酶体也被发现能够影响细胞对铁死亡的敏感性，但这些细胞器如何协同参与铁死亡执行的统一分子机制始终悬而未决，成为领域内亟待突破的关键瓶颈。
自2022年起，巴乾研究员和张强教授针对铁死亡过程中的特定蛋白功能状态，开展了基于多组学和功能蛋白质组学的系统交叉研究，前期已发现E3泛素连接酶MARCH7是调控细胞铁稳态的核心枢纽和抵御铁死亡的铁卫士（Cell，2026），而本研究利用定量磷酸化蛋白质组学结合共表达网络分析，比较细胞凋亡、程序性坏死和铁死亡条件下的磷酸化图谱，鉴定得到特异性响应铁死亡的线粒体过氧化物酶体分裂因子MFF。基因敲除、回补与突变体实验证实，MFF蛋白Ser155磷酸化是铁死亡专属分子开关。通过王福俤、闵军霞和付彩云多团队通力合作，研究人员系统解析了MFF通过交互增强线粒体和过氧化物酶体碎裂，显著放大氧化应激，最终驱动铁死亡爆发性执行的调控机制：MFF靶点同时控制线粒体与过氧化物酶体两套细胞器的分裂：上游脂质介质17-HETE→PKCβ/DUSP22双向调控MFF Ser155磷酸化→MFF招募DRP1→两套细胞器碎裂→细胞器互作增强、ROS交叉放大、mtDNA释放激活cGAS‑STING炎症，为细胞器形态重塑启动并放大铁死亡信号提供了全新的分子机制。
为发掘天然药物资源中的潜在靶向物质，研究人员创新性地开发了MFF磷酸化生物传感器和活细胞筛选平台，对天然产物库进行高通量筛选，最终发现天然小分子化合物——阿维菌素B1——能显著增强传感器信号，以剂量和时间依赖性方式促进内源MFF磷酸化。阿维菌素B1可特异性结合MFF磷酸化的激酶PKCβ蛋白，促进其对MFF蛋白的磷酸化作用，有效促进铁死亡。在结直肠癌移植瘤小鼠模型中，阿维菌素B1显著增强肿瘤组织中的脂质过氧化、丙二醛及4-HNE等指标，产生明显的增强抑瘤效果，相关变化可被铁死亡抑制剂Lip-1逆转，为铁死亡相关疾病的天然药物干预提供了坚实的实验依据。
本研究是巴乾研究员团队开展“基于蛋白质功能状态的中药来源靶向药物研究”的又一重要成果，打通了脂质信号、细胞器动力学和铁死亡的内在关联，同时提供检测工具与候选天然药物，具有显著的治疗潜力和转化前景，为中医药资源与现代生命科学的深度融合、特色中药创新药物研发提供更多思路和重要支撑。
浙江大学张强教授、王福俤教授，闵军霞教授，附属市中医医院巴乾研究员，浙江理工大学付彩云教授为该文共同通讯作者。戴松俊、张婷婷、戴小燕、杨鑫泉为论文共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、重点研发计划、中国博士后面上基金和浙江大学基础医学院院长基金等多个科研项目支持。（科技处、市中医医院）