根据世界卫生组织（WHO）最新的流行病学调查数据，由肝硬化和肝纤维化引起的发病率和死亡率持续上升，已成为威胁人类生命与健康的主要危险因素。尽管对肝纤维化已开展了深入而全面的研究，但迄今为止尚无药物能够完全逆转或治愈肝纤维化。因此，探索肝纤维化的治疗靶点及其发病机制至关重要。
近期，我校附属普陀医院刘成课题组、附属龙华医院季光/张莉课题组与中西医结合学院徐见容课题组合作，在国际消化病领域权威期刊Gut在线发表题为“Butyrylcholinesterase alleviates hepatic stellate cell activation via paracrine muscarinic signalling”的研究论文，首次发现肝细胞来源的丁酰胆碱酯酶（BuChE）通过水解乙酰胆碱（ACh）抑制肝星状细胞（HSC）活化，为肝纤维化治疗带来新视角新策略。
肝纤维化属于中医学“胁痛”“积聚”范畴，一般认为“正虚血瘀”是基本病机，肝细胞功能受损和细胞外基质过度沉积是正虚血瘀的生物学基础。研究团队聚焦“胁痛”的神经调控这一全新视角，从临床常见的胆碱酯酶调控HSC活化为切入点，填补了神经相关因子在肝纤维化研究领域的空白。
研究首先在组织学证实的肝纤维化患者临床样本中发现胆碱酯酶下调，并在小鼠进展性肝纤维化中得到验证，下调的胆碱酯酶与肝脏HSC活化标志物呈显著性负相关。进而发现肝细胞是体内胆碱酯酶的最主要来源，TGF-β和PDGF抑制胆碱酯酶的表达。在此基础上采用肝细胞胆碱酯酶特异性敲除、过表达小鼠进行了功能验证。机制方面通过细胞共培养、重组蛋白发现胆碱酯酶抑制HSC活化，采用乙酰胆碱（ACh）Sensor和膜片钳技术发现肝纤维化中ACh升高。
该工作阐明了一条以BuChE-ACh代谢为核心的关键肝细胞-HSC串扰轴，其位于HSC的ChRM3介导的促炎性活化信号上游。在生理条件下，肝细胞来源的BuChE通过水解ACh来抑制HSC活化。在肝细胞损伤和纤维化发生启动（超越脂肪变性阶段）时，TGF-β信号下调肝细胞中BuChE的表达，使ACh蓄积，后者通过ChRM3受体传递信号，而ChRM3受体在HSC活化过程中以正反馈环路方式上调。这是首次全面报道在肝纤维化进展中存在BuChE-ACh-ChRM3-NF-κB促炎性HSC活化轴。从转化角度来看，阐明ACh/ChRM3轴不仅加深了对肝内神经串扰的基础理解，恢复BuChE活性和靶向拮抗ChRM3还为阻止进行性肝纤维化提供了有前景的治疗策略。
附属普陀医院陶乐主治医师，硕士生刘诺亚、张玮及复旦大学附属公共卫生临床中心杨宗国副主任医师、附属普陀医院博士生邢文雅为文章的共同第一作者。附属普陀医院刘成研究员、附属龙华医院季光教授和张莉研究员、中西医结合学院徐见容研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金重点项目、四大慢病国家重大科技专项等项目资助。（科技处）