创新中药研究院何世君研究团队发现青蒿素衍生物治疗狼疮性肾炎疗效敏感标志物

系统性红斑狼疮（SLE）是病因复杂的难治性自身免疫疾病，以免疫系统过度活化所致的免疫细胞功能异常和大量自身反应性抗体产生为典型特征。狼疮性肾炎（LN）是SLE最为致命的器官损害，约20% LN患者进展为慢性至终末期肾衰竭。

美国食品与药品管理局（FDA）在2021年批准首个I型干扰素受体拮抗剂（type I IFN receptor antagonist）——Saphnelo上市，用于成人中至重度SLE治疗，是10年来唯一新获批的SLE治疗药物。

上海中医药大学创新中药研究院、中国科学院上海药物研究所与上海交通大学医学院附属仁济医院联合团队长期致力于SLE/LN疾病机制及青蒿素衍生物治疗SLE的新药研究工作。近日，该联合团队在LN疾病生物标志物及药物疗效敏感标志物研究中获得重要进展，相关研究成果Repression of Interferon Regulatory Factor-4 (IRF4) Hyperactivation Restricts Murine Lupus在线发表于Signal Transduction and Targeted Therapy。

联合研究团队通过转录组学分析发现LN患者肾脏组织中IRF4表达显著上调，而经青蒿素衍生物SM934治疗的狼疮小鼠肾脏组织中IRF4表达显著下调，且IRF4是两组转录组数据集中唯一的共有差异表达基因（DEG）。狼疮小鼠肾脏IRF4表达水平与尿蛋白水平、自身抗体水平、浆细胞及生发中心B细胞比例呈正相关；LN患者的外周血中T及B淋巴细胞亚群高表达IRF4，通过对SLE疾病活动度进行接收者操作特征曲线（ROC）模型分析，研究人员进一步明确了肾脏IRF4是具有高度特异性（specificity）和灵敏度（sensitivity）的SLE疾病标志物。

为深入了解IRF4对狼疮疾病进展和药物治疗作用的影响，研究人员应用IRF4抑制剂、腺相关病毒（AAV）介导的体内IRF4敲减及IRF4缺失的狼疮小鼠淋巴细胞过继转移（adoptive transfer）免疫缺陷小鼠等手段，证实抑制IRF4显著延缓狼疮小鼠肾炎进展，提高生存率，降低体内致病性Th17型细胞比例。同时，IRF4敲减后脾脏T及B细胞亚群IRF4的表达下调与SM934治疗后产生的IRF4 抑制效应相近。

尽管雷帕霉素（Rapamycin）和甲氨蝶呤（MTX）等免疫抑制剂对SLE具有治疗作用，该研究发现上述药物并不能直接抑制活化的T和B淋巴细胞中IRF4的表达。同时，在青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素和SM934中，仅有SM934对狼疮小鼠来源的T、B淋巴细胞中上调的IRF4产生直接抑制作用，且在功能上阻断Th17型细胞体外分化和浆细胞分泌抗体。

综上所述，该研究发现肾脏组织中IRF4是监测狼疮性肾炎进展的潜在标志物，青蒿素衍生物SM934直接抑制T、B淋巴细胞中IRF4的表达显著改善狼疮性肾炎靶器官病理损伤并减少自身抗体产生，开发靶向IRF4的药物有望为LN患者带来新型的治疗策略。

上海中医药大学何世君研究员为该论文第一作者及通讯作者，上海交通大学医学院附属仁济医院丁慧华主任医师、中国科学院上海药物研究所陈丽博士为本论文共同第一作者。上海药物研究所左建平研究员、林泽民副研究员为本研究共同通讯作者。上海中医药大学为论文第一单位。该研究获得国家自然科学基金、上海市科委“科技创新行动计划”等项目资助。（科技处、创新中药研究院）