交叉科学研究院柯细松团队提出β-catenin的三维稳态及其靶向药物开发新策略

近日，我校交叉科学研究院柯细松团队提出并解析了肿瘤驱动因子β-catenin的三维稳态，为肿瘤靶向药物的发现和开发提供了新视角。相关论文以Modulating β-catenin homeostasis for cancer therapy为题发表于国际癌症领域权威期刊Cell Press综述系列Trends in Cancer。

作为Wnt信号通路的效应因子，β-catenin在胚胎发育、组织再生等过程发挥重要作用，β-catenin的异常增多与多种癌症的发生发展密切相关，是公认的肿瘤驱动因子和肿瘤治疗靶点。过去20多年来，科学家试图通过开发靶向β-catenin的抗肿瘤药物，不过β-catenin是典型的“不可靶向”蛋白，迄今为止尚没有小分子直接靶向结合β-catenin，是抗肿瘤药物研究领域的重点和难点。

在该论文中，作者基于前期的针对β-catenin的靶向抗肿瘤药物研究（Wang B, et al, Cell Reports, 2022；Yan R, et al, Cell Reports, 2022；Cui C, et al, Trends in Biochemical Sciences, 2018）以及本领域的最新进展，提出β-catenin蛋白存在时间（time）、空间（compartmentalization）和尺度（size）等三个维度上的稳态（homeostasis）。在时间维度上，β-catenin的稳态主要是蛋白生成速率和降解速率之间的平衡；在空间维度上，β-catenin的稳态主要是其在细胞膜、细胞质和细胞核中的动态平衡。另外，β-catenin还存在单体（monomer）与复合体（assembly）之间的交换，即尺度稳态。β-catenin复合体可以是相分离凝聚体（condensate），或蛋白聚集体（aggregate）等。值得注意的是，β-catenin这三种稳态之间存在相互交叉和动态平衡。在生理状态下，β-catenin稳态的维持是其功能所必需，如果β-catenin稳态被改变，细胞或者被诱导凋亡，或者达到一个新的稳态，导致细胞功能改变。因此，所有β-catenin的病理性改变都可以归结为β-catenin稳态的改变和重塑，打破肿瘤细胞中β-catenin的稳态有望获得靶向抑制β-catenin依赖肿瘤的目的。由于β-catenin在结构上是一种典型的“不可靶向”蛋白，开发药物靶向调控β-catenin三维稳态有望规避直接靶向β-catenin的众多挑战，是一种极具吸引力的策略。作者认为，基于蛋白三维稳态开发靶向药物，同样可以适用到其他“不可靶向”的肿瘤驱动因子。

上海中医药大学为该论文唯一署名单位，我校2023级博士研究生徐宇和2022级硕士研究生喻颖为论文共同第一作者，中药化学生物学研究中心研究员柯细松、屈祎为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、上海市优秀学术带头人、上海市教委科研创新计划重大项目和上海中医药大学有组织科研重点专项的资助和支持。（科技处）