中药学院李医明教授团队发现并设计了二氢苯并呋喃型木脂素作为新型骨架的PDE4抑制剂用于特应性皮炎等皮肤炎症的治疗

近日，中药学院李医明课题组与中国科学院上海药物研究所许叶春课题组和沈敬山课题组合作，从传统中药辛夷（Magnolia biondii）中发现并设计了二氢苯并呋喃型木脂素作为新型骨架的PDE4抑制剂用于特应性皮炎等皮肤炎症的治疗。研究成果Identification of Dihydrobenzofuran Neolignans as Novel PDE4 Inhibitors and Evaluation of Antiatopic Dermatitis Efficacy in DNCB-Induced Mice Model发表于国际药物化学Top期刊Journal of Medicinal Chemistry。

特应性皮炎是一种慢性、复发性皮肤病，其特征为复发性湿疹样皮疹和剧烈瘙痒。全世界多达20%的儿童和10%的成年人患有特应性皮炎，是全球疾病卫生负担最重的皮肤疾病之一。目前药物治疗手段存在价格昂贵、副作用强、停药反跳、给药途径不便等诸多问题。目前PDE4是最热门的抗炎药物靶点之一，在特应性皮炎的治疗方面具有巨大潜力。其中克立硼罗作为局部抗炎药，已于2016年首次获得FDA批准，用于治疗2岁及以上儿童和成人患者的轻度至中度特应性皮炎。然而目前PDE4抑制剂存在胃肠道副作用的问题，严重阻碍了其临床应用。因此开发高安全性、有效性的PDE4抑制剂仍然具有重要意义。

中药治疗特应性皮炎有上千年的历史，临床疗效确切，可作为抗特应性皮炎药物开发的重要源泉。李医明课题组对中药辛夷的化学成分进行了系统的研究，在前期发表的系列文章证明其所含木脂素成分的抗过敏作用后，通过高通量筛选，发现了一种新型骨架的PDE4抑制剂—二氢苯并呋喃型木脂素（3',4-O-dimethylcedrusin，DCN），令人新奇的是，DCN与PDE4D的整体结合模式与已获批上市的PDE4抑制剂阿普斯特的结合模式相一致。基于蛋白结合口袋的结构改造，团队获得了PDE4抑制活性提高19倍的化合物7b-1，通过解析PDE4D-7b-1复合晶体结构，确定了7b-1与PDE4D的结合模式，并发现7b-1具有显著的PDE酶家族选择性和快速的体内代谢性，为后期设计副作用小的外用PDE4抑制剂打下了基础。在DNCB诱导的特应性皮炎样小鼠模型中，2.0%7b-1软膏显示出与市售2.0%克立硼罗软膏相当的抗特应性皮炎疗效，证明其具有作为抗特应性皮炎候选药物开发的潜力。

我校中药学院硕士研究生顾陈铭和上海药物所博士后刘佳缘博士为本文共同第一作者。上海中医药大学张刘强讲师、上海药物所许叶春研究员和蒋翔锐研究员为本文共同通讯作者，上海中医药大学为论文第一通讯单位。本研究得到了国家重点科技基础设施（上海）转化医学开放项目及上海市科技创新行动计划等项目的大力支持。（中药学院）