杨莉、王峥涛团队揭示吡咯里西啶生物碱肝毒性生物标志物及治疗靶点

近日，杨莉研究员、王峥涛教授团队在毒理学研究领域国际著名期刊Archives of Toxicology上发表题为Functional metabolomics characterizes the contribution of farnesoid X receptor in pyrrolizidine alkaloid induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome的研究论文。

中草药引起的药源性肝损伤近年来成为国内外关注的热点问题。中药安全用药窗口及毒性作用靶标机制不清，严重限制了其现代化国际化应用。在目前所报道的中草药引起的药物性肝损伤中，千里光、菊三七中所含有的吡咯里西啶生物碱（pyrrolizidine alkaloids，PAs）引起的肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）首当其冲，也是与其他药源性肝损伤区别最显著的病症，引起了世界范围内的持续关注。该团队前期对含有PAs的中草药进行了系统的资源调查、化学成分、代谢及毒性评价研究，并通过代谢组学、基因组学、蛋白组学等系统生物学手段对PAs的肝毒性作用机制进行了探讨（Archi Toxicol, Food Chem Toxicol, Chem Biol Interact, Phytochemistry,Acta Pharmacol Sin等），发现HSOS为肝实质细胞损伤与胆汁淤积造成的混合性肝损伤，然而目前国内外对HSOS致胆汁淤积的研究较少。该研究进一步从真实世界菊三七致HSOS的临床样本分析入手，发现HSOS患者初级胆汁酸合成通路异常，特别是血清胆酸及其牛磺酸、甘氨酸结合物异常升高，可有效诊断HSOS（ROC曲线下面积为0.968，95% 置信限0.908–0.994，灵敏度83.87%, 特异性 96.55%）。HSOS患者肝组织胆汁酸代谢调控关键核受体法尼酯X受体（farnesoid X receptor, FXR）的表达显著降低，体外及动物实验提示PAs通过抑制肝脏FXR/SHP通路增强胆汁酸合成造成淤积性肝损伤，而FXR激动剂奥贝胆酸可改善PAs致实验性HSOS，有效降低血清胆酸及其牛磺酸、甘氨酸结合物水平。

胆汁酸是由胆固醇在肝脏合成的一系列胆甾烷类重要的内源性物质，其代谢异常与肝脏疾病的发生和发展密切相关，已成为临床肝脏疾病诊断、治疗、预后的重要生物标识物。FXR主要通过调节肝脏FXR/SHP通路和肠道FXR/FGF15通路维持胆汁酸稳态。FXR对于肝脏控制胆汁酸的过度负荷及其不良反应具有重要意义，以核受体FXR为靶点开发治疗胆汁淤积等肝脏疾病的药物具有广阔的研究前景和重要的临床价值。近年来，我校王峥涛、杨莉研究团队围绕基于胆汁酸受体（FXR、TGR5）调控胆汁酸、糖脂代谢方面进行了系列研究工作，以临床应用为导向，建立基于靶标代谢组学的临床效应评价策略，以胆汁酸代谢为重要生物标志物，表征胆汁淤积型肝损伤、肥胖等代谢性疾病的临床效应及生物学机制，相关的研究成果已发表于Hepatology, PNAS, Acta Pharma Sin B, Clin Rev Allergy Immul，J Pharm Anal等高质量期刊，为中药效应物质发现提供新的靶点和思路。

我校中药研究所熊爱珍研究员为该论文第一作者和共同通讯作者，丁丽丽研究员、王峥涛教授和杨莉研究员为共同通讯作者，该研究还得到南京大学附属鼓楼医院、美国希望之城国家医学中心、我校附属曙光医院、交叉科学研究院等单位的支持。以上工作得到了国家自然科学基金项目、长江学者计划、上海市启明星计划及上海市人才发展资金的资助。（科学技术处、中药研究所）