交叉科学研究院葛广波团队研发了首个雌激素代谢酶hSULT1E1的特异性荧光底物

近日，我校交叉科学研究院葛广波教授团队在分析化学领域著名学术期刊Biosensors and Bioelectronics（中国科学院1区，JCR Q1区TOP）上发表了题为Rational engineering of isoform-specific hSULT1E1 fluorogenic substrates for functional analysis and inhibitor screening的研究论文。该研究以雌激素代谢酶hSULT1E1为研究对象，借助基于目标酶3D结构的理性设计策略，通过多轮分子设计和结构优化，成功研发了全球首个hSULT1E1的特异性荧光底物，并将其用于复杂生物体系中hSULT1E1的酶活检测和抑制剂筛选。

人雌激素代谢酶磺基转移酶1E1（hSULT1E1）是人体内分布的一种必需的结合代谢酶，其在维持雌激素稳态和外源性物质的代谢清除中发挥着至关重要的作用。已有研究表明，hSULT1E1的表达受遗传、性别和药物暴露等多种因素的影响，且其表达和功能水平与乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等性激素相关癌症的发生发展密切相关。研发适于复杂生物体系中hSULT1E1酶活检测的高灵敏、特异性检测方法，对于解析该酶与人类疾病发生发展的关联性及其性别差异等研究具有重要意义。然而，业界长期以来一直缺乏能够精确检测复杂生物系统中hSULT1E1活性的特异性荧光底物。

该研究采用基于目标酶3D结构的理性分子设计策略，通过三轮虚拟筛选和结构优化，成功研发了首个具有亚型特异性和良好光学响应特性的hSULT1E1荧光底物HN-375。团队借助HN-375构建了基于荧光的SULT1E1酶活检测方法，并将其成功用于肝组织制备物、肝癌组织和器官等复杂生物系统中hSULT1E1活性的检测。该方法还被用于hSULT1E1抑制剂的高通量筛选和表征，并从天然产物库和老药库中成功发现了两种强效hSULT1E1抑制剂（穗花杉双黄酮和甲酚那酸）。该研究为设计研发亚型特异性酶激活型光学底物提供了实用的底物设计策略，研发的hSULT1E1特异性荧光底物有望极大地推动hSULT1E1相关疾病的基础研究和靶向hSULT1E1的药物开发进程。

上述工作得到了英国巴斯大学Tony D. James教授团队在底物设计与合成方面的大力支持。我校为该论文的第一及通讯单位，交叉科学研究院博士研究生牛晓婷和范玉凡为论文共同第一作者，葛广波研究员、Tony D. James教授、田镇豪副教授为论文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、上海市卫健委创新团队等项目的支持。（科技处、交叉科学研究院）